北京時間2025年9月18日，國際權威醫學期刊《新英格蘭醫學雜志》（The New England Journal of Medicine）在線發表一項重要醫學突破——中國科學技術大學附屬第一醫院（安徽省立醫院）風濕免疫科主任陳竹教授團隊成功開展全球首次基于脂質納米顆粒（LNP）體內嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T）治療系統性紅斑狼瘡（SLE）臨床研究，并取得階段性關鍵進展。
論文截圖
“小葉醫探”了解到，該研究成果在國際上首次明確了基于靶向LNP體內CAR-T治療SLE的臨床可行性，避免了傳統CAR-T復雜的體外制備過程，同時大幅降低生產成本和治療周期，為全球復發難治性系統性紅斑狼瘡患者帶來希望。
研究初心：聚焦系統性紅斑狼瘡的臨床治療困境
系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種以多系統多臟器受累、體內存在大量自身抗體為核心特征的自身免疫疾病，以育齡期女性為主要發病人群，對患者身體健康構成嚴重威脅。
長期以來，SLE缺乏能徹底根治的療法。現有治療藥物包括糖皮質激素、抗瘧藥、免疫抑制劑和生物制劑等，雖然能在一定程度上緩解臨床癥狀、降低疾病活動度，但仍面臨兩大關鍵問題：一是部分患者治療應答不佳或病情反復復發；二是長期使用激素和免疫抑制劑導致嚴重不良反應發生率超過30%，臨床對新型安全有效的治療方案需求迫切。
嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法是近年來細胞免疫治療領域的重大突破，通過基因工程改造T細胞，使其表達能靶向特定抗原的嵌合受體，從而識別并消滅表達相應抗原的靶細胞，達到治病目標。
2021年，德國埃爾朗根-紐倫堡大學Georg Schett教授首次將靶向CD19的CAR-T療法應用于復發難治性系統性紅斑狼瘡治療，相關研究顯示，患者致病性B細胞一周內清除、病情迅速緩解。隨后，國內外多個研究團隊持續推進CAR-T治療自身免疫性疾病的臨床研究和探索性治療。
然而，CAR-T細胞生產工藝復雜、制備周期長、成本高昂，且患者治療前需要接受化療清淋預處理，大幅增加感染風險，這些因素嚴重限制了其廣泛應用。
研究創新：CAR-T細胞從“體外制備”到“體內生成”
體內CAR-T技術通過脂質納米顆粒（LNP）遞送編碼CAR的信使核糖核酸mRNA，可以直接在體內生成CAR-T細胞，避免了傳統CAR-T復雜的體外制備過程，同時大幅降低生產成本和治療周期。
陳竹教授團隊
在此次研究中，陳竹教授團隊采用的HN2301是一種新型靶向CD8的LNP制劑，包裹編碼CD19-CAR的mRNA。研究經過嚴格的倫理審核和知情同意后，納入了5例復發難治性SLE女性患者，年齡31-46歲，病程7-18年。
所有患者基線SLE疾病活動性指數（SLEDAI-2K）介于8-22分，4例合并狼瘡腎炎，均曾使用多種免疫抑制劑和生物制劑（包括環磷酰胺、他克莫司、貝利尤單抗和泰它西普等），但療效不佳，表明這些患者具有難治性特征。
治療方案采用劑量遞增策略，前2例患者接受2mg小劑量靜脈輸注，后續患者調整為單次輸注4mg，每隔48小時重復給藥2-3次。
HN2301體內原位生成CD19-CAR T細胞治療SLE機制示意圖
研究結果顯示，給藥6小時后，患者外周血中即可檢測到CD8+CD19-CAR T細胞，B細胞水平降至給藥前的10%。劑量調整后，每次輸注后6小時，外周血CD19-CAR T細胞比例達到峰值（最高超過60%），并在2-3天內降至基線水平。
重復4mg給藥6小時后，患者外周血B細胞實現完全耗竭（<1 B細胞/μl），該狀態持續7-10天后逐漸恢復。所有患者SLEDAI-2K評分在治療后持續下降，抗核小體抗體和抗dsDNA抗體快速下降，補體水平恢復正常。
在安全性方面，患者均為出現神經系統毒性、肝腎功能損害或血液系統損害等嚴重不良反應，僅觀察到低級別細胞因子釋放綜合征（短暫發熱，24小時內逐漸恢復）。
據陳竹表示，目前，所有入組患者的身體狀況仍在隨訪追蹤中。
研究意義：推動細胞免疫治療普及化規模化
與傳統CAR-T相比，體內生成CAR-T細胞技術具有治療周期縮短、無需清淋預處理、生產成本大幅降低等多重優勢，為患者提供了更便捷、更經濟的治療選擇。陳竹教授團隊的研究首次明確了基于靶向LNP體內CAR-T治療SLE的臨床可行性，為自身免疫疾病治療提供了新方向，更為該領域的臨床研究與技術轉化樹立了國際標桿。
隨著相關技術的不斷成熟與完善，細胞免疫治療的普及化與規模化，將會讓更多患者受益于前沿生物技術的發展成果。
目前，中國科大附一院風濕免疫科團隊正持續探索優化輸注劑量與治療流程，并計劃逐步將該療法拓展至其他復發難治性自身免疫病的臨床研究和探索性治療中。
值得一提的是，這也是中國科大附一院風濕免疫科團隊繼2025年1月在國際知名期刊《Cell Research》發表應用CAR-T治療難治性類風濕關節炎研究成果后，在自身免疫病治療研究領域取得的又一原創性成果。
責任編輯：高瑋怡陳竹
