從分子結構到各種奇妙反應，微觀的化學世界看似離日常生活十分遙遠，卻無時無刻不作用于人類生活的方方面面。
近期，國科大杭州高等研究院（以下簡稱“國科大杭高院”）化學與材料科學學院張夏衡團隊的最新研究成果——“N-硝基胺介導的直接脫氨官能團化”被刊載于國際學術期刊《自然》（Nature）。后者對論文進行了點評和推薦：“一種用于有機合成的經典化學反應的新穎變體，避免了使用危險不穩定的化合物，這對化學界而言是一個巨大的優勢。”
這篇論文從投稿到被接收僅用了不到50天的時間，4位審稿人一致通過；美國知名生物制藥企業輝瑞公司的高級研發總監斯科特·巴格利稱“這是真正的杰作”。
隨著贊譽和關注涌來，論文“背后的故事”也迅速流傳：“本科生加錯試劑導致重大突破”“亂拳打死老師傅”“拿下Nature全靠命大”……還有人盛贊這項成果“可以在有機化學教科書單開一章”。
不善言辭的團隊負責人張夏衡一一回應了這些熱議話題，并坦言：“感謝大家的厚愛和肯定。其實，任何實驗室規模的科學成果都需要經過長期的積累驗證，我們還得繼續努力。”
3個步驟一鍋燉，破解化工領域百年應用難題
可能大部分人都沒有聽說過“芳香胺”，但它是自然界中廣泛存在的一種分子結構特征，即一個氨基直接連在一個芳香環上。從感冒藥、抗癌靶向藥，到染發劑，再到殺蟲劑、除草劑等農藥，芳香胺是一塊“百搭積木”，其衍生物構成了現代化學工業中的重要基石，且早已滲透到日常生活的方方面面。
張夏衡團隊主要優化了一個有機合成路徑，提出一種借助N-硝基胺實現直接脫氨官能團化的全新方法，能夠高效地將惰性芳香族碳-氮鍵直接轉化為多種重要化學鍵（包括碳-鹵素鍵、碳-氧鍵及碳-氮鍵等），把芳香胺（Ar-NH2）到芳香鹵化物（ArX）的過程變得更簡單、更安全、成本更低。
在此之前，工業領域長期沿用的是一百多年前的“古法”——1858年格里斯發現的重氮化反應和1884年桑德邁爾發現的桑德邁爾反應。整個過程需要在冰水浴中小心翼翼地合成重氮鹽，再加入氯化亞銅進行催化。
這一過程雖然有效，但重氮鹽不穩定、具有爆炸危險性。“全世界的工廠每天都在用這個反應，但它存在易爆炸風險和重金屬銅環境污染等問題。企業用這些傳統方法進行生產，往往難以得到理想的收益。”研究團隊表示。
有業內人士計算：根據工程文獻的成本模型估算，一個用于處理公斤級重氮鹽的專用設施，其安全相關的成本支出（防爆墻、遠程操作系統、緊急淬火罐）可能是標準化學合成廠的6-20倍。
“尋找更優合成技術，利用化學性質更穩定且廣泛易得的芳香胺作為起始原料直接鹵代，不光是我們追尋的科學目標，全球最頂尖的科學團隊也都在追尋。”張夏衡表示。
去年，德國馬普煤炭研究所所長托比亞斯·里特教授在《科學》雜志上發表了對桑德邁爾反應改良方法的研究論文，對有機化學領域起到重要的推動作用。“然而，該反應體系仍然無法避免經過芳基重氮鹽過程，且無法解決反應體系中需要加入大量銅所導致的潛在重金屬污染問題。”
張夏衡告訴中青報·中青網記者，這篇《科學》論文發表時，團隊中有的同學擔心文章會不會發不出去了。他本人卻十分“淡定”：“沒關系，因為我們的方法是從底層上改變了邏輯。我們用芳香胺加一點點硝酸，就可以在反應體系中瞬態形成一個名為‘N-硝基胺’的中間產物。這個中間體不會在體系中累積，一旦產生就會馬上變成我們所需要的物質，這會讓整個工業流程的爆炸風險大大降低。”
更令人驚喜的是，張夏衡團隊發現這個反應“不挑食”。芳胺中的C-N（碳－氮）鍵，可以輕松轉換為構建藥物所需的各種關鍵連接，幾乎適用于所有類型的藥用雜芳胺及電性、結構各異的苯胺衍生物，也不受氨基位置限制。
鑒于該脫氨過程無需使用過渡金屬銅，該團隊還發展出了“一鍋法脫氨交叉偶聯策略”，只需在脫氨反應中間體中直接加入相應的偶聯試劑組合，即可通過“一鍋兩步法”得到成品的重要骨架。
清華大學化工系博士生畢嘯天對自己的簡介是“一名幽默的理工科段子手”，他在自己的科普自媒體“畢導”上，這么解釋“一鍋法”：“比如要合成治療關節炎的依托考昔，過去要5個步驟慢慢弄，現在3個步驟一鍋哐哐燉，锃光瓦亮結實的好產物就出來了！”
據悉，在論文發表前，“直接脫氨”策略已經于2023年年底前后申請了多項專利。相較于實驗室的“克級”成果，公斤級生產已經完成，證明了技術規模化應用潛力，該團隊正在與合作公司試驗百公斤級規模生產研究測試。
外行可能只看到一堆“跳舞小人”，內行能看到背后掉了多少頭發
對于網上熱議的“這是本科生加錯試劑的無心之舉”，張夏衡回應：“其實整個過程只是按部就班，并沒有什么戲劇性。但事實上，你如果粗心大意，就不可能有這樣的發現。”
從2021年開始，張夏衡團隊一直在做“脫氨”反應相關的研究，優化芳香胺轉化只是其研究方向之一。2021年，張夏衡進入國科大杭高院后，常常走訪企業、了解一線難題。
芳香胺脫氨的課題最早開始于2022年，“我們進行探索時，恰好受邀到一家產學研合作的企業交流。他們正在采用傳統的桑德邁爾反應，開發一條生產兩百余噸的藥物中間體合成路線。”隨后，企業向張夏衡發起了“降本增效”的求助。
在此次合作中，張夏衡更堅信了自己所選課題的意義：不光是發論文，更是要解決生產中實際遇到的問題。
2022年年底，在企業的研究合作中，張夏衡團隊發現了N-硝基胺在體系中的存在。“當時它在體系中含量只有百分之幾，一般會被認為是‘副產物’。”
但他沒有放過這個看似偶然的瞬間，“我相信，所有‘副產物’都有可能成為‘主產物’。”
于是，張夏衡讓學生針對這個化合物進行單晶衍射的分析，確證化合物的化學結構。
循著這一線索，通過查找文獻，他們發現：早在1893年，德國慕尼黑的一位科學家就發現了這個物種，但一直沒被深入研究。“我想這里面可能蘊藏著一些機會。”張夏衡說。
但科研往往伴隨著失敗和等待。張夏衡坦言，“其間，我們也遇到了很多挫折，幾次險些放棄。比如，有的學生看到隔壁實驗室的同學都拿獎學金了，而自己兢兢業業三四年還沒有成果，很著急。”他只能不斷地鼓勵學生：一旦做出來，這將是一項具有國際影響力的成果。
2023年年初，張夏衡向中國科學院院士、國科大杭高院化學與材料科學學院執行院長俞飚初步匯報了這項“驚喜”發現。
在俞飚院士的鼓勵和肯定下，張夏衡堅持不懈地探索。“到2023年年底，把底物做完了，這個時候其實就可以發表論文了，但我們還想把工業應用這部分做扎實，先做了公斤級的測試，現在企業還在做百公斤級的測試。”
與此同時，張夏衡團隊花了整整一年的時間來研究反應的機理問題。除了相關實驗佐證，他們和中國科學院上海有機化學研究所薛小松團隊就理論計算等工作進行合作，深化對化學理論的理解；同時，在中國科學院上海有機化學研究所分析測試中心王昊陽團隊的幫助下，成功檢測并確證反應體系中一氧化二氮的產生。
“最終，我們才確信，這個反應和傳統機制完全不同，是一條全新的路線！”當新的結構和新的反應被探索出來后，張夏衡及其團隊成員都歡呼了起來。
“畢導”提到，這篇看似不長的論文中，有9頁紙記錄了大大小小數百個分子結構，每一個分子背后就是一個實驗，每個反應都給出了核磁圖和產率。“普通人可能只看到一堆‘跳舞小人’，但科研人能看到背后掉了多少碩博的頭發。”并且，論文的補充資料，扎扎實實有368頁，具體闡明每個產物的實驗過程。
10月28日論文發表后，張夏衡立刻收到了國內外同行專家們的祝賀信。浙江大學化學系副系主任陸展教授表示，這項成果是我國科學家在合成化學基礎研究領域一項具有國際影響力的貢獻，研究范式創新，安全性高；方法簡潔，普適性強；策略集成，潛力巨大，展現出很高的工業化應用潛力。
“我的博士后導師、諾貝爾化學獎得主大衛·麥克米倫第一時間給我發來了郵件，說‘這個反應肯定會有超多人去用’。之前提到的德國科學家Tobias Ritter也對我們的工作進行了深度點評，他說‘這是那些稀有論文之一。你一發表，人們立刻就能使用它，而且一定會使用它’。”張夏衡說。
論文合作者中最小的有95后
對于網友們“諾獎級成果”的評價和期許，張夏衡有點“受寵若驚”，他表示，“很感謝網友突然之間對這個成果的關心和厚愛。我每天大多數時間都待在實驗室，從早上8點半到晚上11點，一周六七天都是如此，最多工作之余去西湖邊走走。平時，我也不怎么上社交媒體，所以一開始并沒關注到這個熱度。”
他坦言：“我想大家可能對諾貝爾獎有一些誤解。一項實驗室規模的成果在發表初期，和諾貝爾獎是扯不上關系的。它的應用潛力還需要工業界進一步的研究推廣。這個長期積累、驗證的時間維度可能需要跨越幾年，甚至幾十年。我們還有很長的路要走。”
張夏衡團隊是一支年輕化的科研隊伍，他笑著說：“我是團隊中年紀最大的，我們論文合作者、博士后中最小的有95后。”
至于經驗，張夏衡想了半天，蹦出兩個詞“堅持和感謝”。他認為，自己是“被許多人托舉著做出了成績”，“成果屬于大家”。
國科大杭高院黨委書記邵雪榮提到，自2019年揭牌成立以來，國科大杭高院依托中國科學院的雄厚資源，扎根杭州、服務浙江，全力構建科教創產深度融合的創新生態。已集聚教學科研人員775人，在站博士后329人，以張夏衡研究員團隊成果為代表的系列標志性硬核科技，為國家和區域發展輸送源源不斷的創新力量。
俞飚院士表示，作為一名科研工作者，他深知每一項重大科研成果的背后，都凝聚著科研人員長期的心血與智慧。“目前，我們化學與材料科學學院，總計在國際知名的學術期刊上發表研究性論文600余篇，獲得專利60余項。”
此次張夏衡團隊的研究成果既是個人勤奮與智慧的結晶，更是國科大杭高院推動科教融合發展、重視青年人才培養、深化“院所共建”辦學特色的生動體現和有力彰顯。俞飚相信，“在這樣的協同育人機制下，學生可以在重大科研任務中歷練成長，實現科研創新與人才培養的‘雙豐收’。”
將科研融入地方產業發展、國家戰略急需，是張夏衡始終堅持的科研目標。目前，該團隊已經與若干藥企對接，計劃將新技術應用于相關醫藥中間體的合成。據相關合作企業估算，該技術有望將某些藥物中間體的生產成本降低40%至50%，并實現規模化綠色生產。
責任編輯：潘陽薇張夏衡,芳香胺
