自閉癥：腸道菌群失調(diào)惹的禍？
中國科學家團隊發(fā)現(xiàn)致病機制，為自閉癥研究開啟新方向
由于個體差異大，病因和發(fā)病機制尚未明確，孤獨癥（即自閉癥）被國際學術(shù)期刊《Science》列為全球最前沿的125個科學問題之一。
語言交流和社會交往能力受損、重復(fù)刻板行為、興趣狹窄……每一個孤獨癥患者的背后，是對這一疑難雜癥的頑強抗爭。
抗爭的不僅是一個個普通家庭，還有各國科學家——腸道菌群失調(diào)或與孤獨癥的發(fā)病有關(guān)，是當前研究中的一派觀點。
不久前，北京大學基礎(chǔ)醫(yī)學院和中國科學院北京基因組研究所研究團隊，在國際學術(shù)期刊《科學進展》上發(fā)表論文指出，孤獨癥兒童腸道菌群失衡，導(dǎo)致其腸道解毒功能受損和機體毒素蓄積，進而導(dǎo)致線粒體功能障礙，這或與孤獨癥的發(fā)病原因有關(guān)。
這一研究成果是怎樣發(fā)現(xiàn)的？腸道菌群失衡“致病”新機制的發(fā)現(xiàn)，有著怎樣的意義？在孤獨癥的治療上給人以怎樣的啟示和可能？帶著一系列問題，新華每日電訊記者深入采訪了權(quán)威專家。
孤獨癥兒童腸道菌群存在明顯缺陷
孤獨癥譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）是一類復(fù)雜的神經(jīng)發(fā)育障礙，患者常見智力障礙、語言發(fā)育障礙、胃腸道問題、睡眠障礙和癲癇等癥狀。
近年來，在孤獨癥、阿爾茨海默癥、抑郁癥等疾病研究領(lǐng)域，一個較前沿的方向是將發(fā)病原因聚焦在“腦-腸軸”的影響機制，探索腸道菌群對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的影響。研究發(fā)現(xiàn)，孤獨癥兒童的腸道菌群通常失調(diào)，但腸道菌群失調(diào)和孤獨癥是怎樣的因果關(guān)系？腸道菌群如何參與孤獨癥的發(fā)病機制？一系列問題亟待探索。
2歲半時被確診為孤獨癥的丁丁，有敲頭、打人等嚴重自傷和傷人行為，在腸絞痛時表現(xiàn)得最為嚴重。北京大學基礎(chǔ)醫(yī)學院醫(yī)學生物信息學系副教授王娟介紹，經(jīng)過兩年的腸道調(diào)整，丁丁目前能夠在幼兒園普通班獨立上學了。
王娟認為，腸道就像人體健康的守護屏障，健康的腸道菌群能分解毒素，保護線粒體功能免受損傷。失衡的腸道菌群因為不能有效分解一些毒素，使得線粒體功能受損。王娟團隊與中國科學院北京基因組研究所副研究員康禹團隊近期合作的研究發(fā)現(xiàn)，孤獨癥兒童腸道菌群在解毒酶和通路方面有明顯缺陷。
研究人員發(fā)現(xiàn)，環(huán)境毒素暴露是孤獨癥致病的重要環(huán)境因素。腸道菌群對人體來說是一道重要的解毒屏障。孤獨癥兒童腸道菌群解毒功能的降低，可以導(dǎo)致其對環(huán)境毒素暴露更敏感，毒素蓄積進入血液，損傷細胞的線粒體功能，進而導(dǎo)致孤獨癥的相關(guān)癥狀。患兒體內(nèi)的解毒酶越少，線粒體功能紊亂的標志物檢出越多，患兒表現(xiàn)出的孤獨癥癥狀越嚴重。
宏基因組測序研究開啟新方向
宏基因組也稱微生物環(huán)境基因組，是指環(huán)境中全部微小生物遺傳物質(zhì)的總和，也有“人類第二基因組之稱”。目前一些研究發(fā)現(xiàn)，除了單基因遺傳病，其他大部分疾病都能在宏基因組方面找到異常。
王娟、康禹等人的研究基于宏基因組測序開展，研究團隊招募了39名孤獨癥兒童，以及3至8歲年齡性別相匹配的40名對照組兒童，對這79份腸道菌群樣本進行了采樣和宏基因組測序。
王娟介紹，即使在健康人群中，腸道菌群也在不同個體間存在高度異質(zhì)性，研究團隊開發(fā)了一種新型的宏基因組分析策略——“類配對分析法”，將具有相似代謝背景的孤獨癥組和對照組個體一一配對。這種配對分析方法，類似于基因研究中的雙胞胎分析（twins study），降低了個體之間飲食、遺傳因素導(dǎo)致的腸道菌群差異。分析發(fā)現(xiàn)，在孤獨癥兒童中腸道菌群解毒功能受損，解毒酶缺乏。
研究者定量測量了兩組兒童的尿液有機酸濃度，并將該濃度與腸道微生物解毒酶做了相關(guān)性分析。結(jié)果顯示，一些線粒體標記物與孤獨癥兒童腸道微生物解毒酶呈顯著負相關(guān)，因此認為腸道微生物解毒酶與線粒體保護、解毒功能有關(guān)。在孤獨癥中，腸道菌群解毒功能的缺失，可能影響機體的線粒體功能，而線粒體功能受損被證實是主要的生理功能障礙。
“此前流行病學研究發(fā)現(xiàn)，毒素暴露是孤獨癥的一個主要環(huán)境因素，孤獨癥兒童腸道解毒功能受損解釋了為什么孤獨癥患者對毒素暴露更敏感，以及腸道菌群是如何參與孤獨癥的發(fā)病機制。”王娟說，基于解毒酶的診斷模型，對孤獨癥具有較好的診斷效果，這一發(fā)現(xiàn)可能為孤獨癥的研究和干預(yù)策略提供新的方向。
上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院主任醫(yī)師、教授李斐認為，王娟教授課題組的研究基于孤獨癥人群的宏基因組數(shù)據(jù)，采用全新的分析策略，研究發(fā)現(xiàn)解毒酶的診斷模型可將孤獨癥個體與對照組準確區(qū)分開，并進一步揭示腸道菌群毒素累積和線粒體功能障礙參與孤獨癥發(fā)病的一種可能的新機制。
[page]
多方努力探究孤獨癥未解之謎
王娟對孤獨癥的研究，與自身的經(jīng)歷密不可分。
2007年底，王娟的兒子出生了，孩子虎頭虎腦，很是可愛。在孩子2歲之前，聰明伶俐，學什么都快。7個月就能叫媽媽、爸爸。1周歲的時候去照相，可以按照指令擺各種姿勢。
然而，到了2歲半，王娟開始發(fā)覺有些不對勁，孩子開始有一些重復(fù)刻板行為，喜歡對著空氣用手指畫圈，語言能力、社交能力都出現(xiàn)倒退，去醫(yī)院卻查不出原因。2011年，兒子在北京大學第六醫(yī)院被診斷為孤獨癥，只能通過行為學干預(yù)的方式進行訓練。從2014年起，王娟就把研究重心轉(zhuǎn)向了孤獨癥方向，在基因因素之外，王娟更關(guān)心環(huán)境因素的影響。
2016年，在知名神經(jīng)生理學家韓濟生院士的主持下，北京大學醫(yī)學部孤獨癥研究中心成立，中心整合了校本部、醫(yī)學部及臨床醫(yī)院等十余家單位資源，學科覆蓋神經(jīng)科學、精神病學、婦幼保健學、遺傳學、生物信息學、生殖醫(yī)學、流行病學、藥學，致力于孤獨癥的預(yù)防、診斷與康復(fù)，是國內(nèi)率先從生物醫(yī)學角度建立的孤獨癥研究中心。目前，王娟是該研究中心秘書長。
孤獨癥作為一種復(fù)雜的發(fā)育障礙，一直以來病因并不十分明確。盡管通常認為遺傳因素起主導(dǎo)作用，但因受多個基因突變的影響，僅從人類基因測序方面對孤獨癥發(fā)病進行追蹤解釋并不容易。例如，同卵雙胞胎的孤獨癥共同發(fā)病率約為80%到90%，但遺傳因素到底起多大作用，以及與環(huán)境因素如何相互作用，仍存在較大爭議。目前已找到明確的基因突變點位的孤獨癥患者仍屬少數(shù)，孤獨癥的病因之謎仍然有待進一步破解。
專家建議關(guān)注患兒腸道營養(yǎng)護理
值得注意的是，從全球來看，孤獨癥發(fā)病率呈上升趨勢。大部分孤獨癥患兒伴有不同程度智力發(fā)育落后，給家庭和社會帶來沉重負擔。
一項重慶市的孤獨癥兒童疾病負擔研究顯示，孤獨癥兒童康復(fù)訓練費用與藥物治療總費用占家庭總收入的75%。黑龍江省2016年調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，孤獨癥兒童康復(fù)治療總費用達到每年6.44萬元。如果能夠得到早期的診斷和治療，將極大地幫助癥狀改善。
康禹認為，從發(fā)病機制來說，孤獨癥不是單純的精神疾病，是神經(jīng)和生理異常導(dǎo)致的發(fā)育障礙，其中重要的環(huán)境因素之一就是毒素代謝。她希望在治療手段上，未來能探索以生物醫(yī)學為基礎(chǔ)，矯正患者神經(jīng)生理障礙的對因治療，例如修復(fù)腸道的解毒功能，為孤獨癥的治療提供新思路。
在對孤獨癥和其他疾病的營養(yǎng)護理上，未來也有更多的探索空間。比如，孤獨癥患兒腸道內(nèi)和正常人相比多糖含量更高，單糖含量低，這可能會對腸道菌群的類型產(chǎn)生影響。因此，在營養(yǎng)護理方面，還有待進一步研究和精細化。
“家長和醫(yī)生應(yīng)及時關(guān)注患兒的胃腸道疾病，幫助緩解生理不適，糾正消化吸收障礙，進而提高學習和生活能力。”王娟建議。
不過，王娟認為，腸道菌群的形成機制復(fù)雜，個體之間差異顯著，調(diào)節(jié)腸道菌群并不容易，因此，當前研究并不支持靠簡單補充市面上的益生菌保健品等對孤獨癥起到防治作用的觀點，患兒家長還需理性解讀科研進展。（記者李斌、林苗苗）
