瞄準(zhǔn)運(yùn)動(dòng)“油門(mén)” 治療帕金森病

帕金森病是老年人群中最為常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病之一，患者通常表現(xiàn)為手抖、表情僵硬、運(yùn)動(dòng)遲緩、肢體震顫。據(jù)《全球疾病負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)》顯示，全球帕金森病患者超過(guò)600萬(wàn)人，我國(guó)帕金森病患者約有300萬(wàn)人。

近日，記者從中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院獲悉，該院腦認(rèn)知與腦疾病研究所研究員路中華、副研究員戴輯、研究員鮑進(jìn)團(tuán)隊(duì)，提出一種用于治療帕金森病的新型神經(jīng)調(diào)控技術(shù)。在非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物（獼猴）上的實(shí)驗(yàn)顯示，該技術(shù)在不影響大腦其他神經(jīng)環(huán)路的情況下，可對(duì)帕金森病累及的關(guān)鍵神經(jīng)環(huán)路進(jìn)行精準(zhǔn)靶向干預(yù)，為帕金森病臨床治療提供潛在全新策略。相關(guān)研究日前發(fā)表在《細(xì)胞》上。

神經(jīng)環(huán)路影響帕金森病

當(dāng)前，帕金森病的確切病因和發(fā)病機(jī)制并不明確。過(guò)往研究表明，有兩條關(guān)鍵神經(jīng)環(huán)路影響帕金森病，它們分別是“直接通路”和“間接通路”。兩條環(huán)路各有一類(lèi)關(guān)鍵神經(jīng)元，即有促進(jìn)運(yùn)動(dòng)作用的D1中棘神經(jīng)元（以下簡(jiǎn)稱(chēng)D1神經(jīng)元），和有著抑制運(yùn)動(dòng)作用的D2中棘神經(jīng)元（以下簡(jiǎn)稱(chēng)D2神經(jīng)元）。“D1神經(jīng)元就像油門(mén)，而D2神經(jīng)元就像剎車(chē)。當(dāng)車(chē)子想要啟動(dòng)時(shí)，油門(mén)踩不動(dòng)，剎車(chē)松不開(kāi)，車(chē)身就會(huì)不停地顫，車(chē)也就啟動(dòng)不了了。帕金森病患者亦是如此。”路中華介紹。

中腦黑質(zhì)腦區(qū)的多巴胺神經(jīng)元大量死亡，會(huì)使其不能精準(zhǔn)調(diào)控D1神經(jīng)元和D2神經(jīng)元。這使得D1神經(jīng)元的促進(jìn)運(yùn)動(dòng)作用降低，而D2神經(jīng)元的抑制運(yùn)動(dòng)作用增強(qiáng)，導(dǎo)致兩條關(guān)鍵神經(jīng)環(huán)路活動(dòng)失調(diào)，進(jìn)而產(chǎn)生一系列運(yùn)動(dòng)障礙癥狀。

“想要特異性調(diào)控D1神經(jīng)元的功能，并起到治療帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀的功效，需要對(duì)D1神經(jīng)元進(jìn)行遺傳改造和操控，這是在靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物和人腦中完全無(wú)法實(shí)施的。”鮑進(jìn)說(shuō)。

對(duì)此，研究團(tuán)隊(duì)提出了一種全新的帕金森病神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，即向大腦的黑質(zhì)腦區(qū)遞送可高效感染神經(jīng)元軸突的逆向AVV病毒，輔以化學(xué)遺傳學(xué)手段，對(duì)D1神經(jīng)元所在的“直接通路”進(jìn)行精準(zhǔn)活動(dòng)調(diào)控，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀的靶向干預(yù)。

面對(duì)存在著近千億個(gè)神經(jīng)元的大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，特異性調(diào)控D1神經(jīng)元及其所在的“直接通路”，且不影響其他神經(jīng)環(huán)路并非易事。自2017年開(kāi)始，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)和多輪篩選，獲得高效且特異性逆向標(biāo)記D1神經(jīng)元的AAV病毒衣殼、中棘神經(jīng)元強(qiáng)效啟動(dòng)子，以及與系統(tǒng)給藥匹配的化學(xué)遺傳學(xué)元件，并據(jù)此組成新型神經(jīng)調(diào)控技術(shù)。

“通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，我們發(fā)現(xiàn)該技術(shù)不僅在帕金森病小鼠模型中驗(yàn)證有效，且在帕金森病獼猴模型中同樣有效。”戴輯說(shuō)，“該技術(shù)可顯著改善帕金森病動(dòng)物模型中幾乎所有的核心運(yùn)動(dòng)癥狀。”

新型神經(jīng)調(diào)控技術(shù)的研發(fā)得益于學(xué)科交叉融合，其涉及分子生物學(xué)、病毒學(xué)、遺傳學(xué)、動(dòng)物行為學(xué)、電生理學(xué)等諸多領(lǐng)域。“該工作在實(shí)施過(guò)程中層層遞進(jìn)，從病毒載體的設(shè)計(jì)開(kāi)始，不斷優(yōu)化整個(gè)化學(xué)遺傳學(xué)方案的各個(gè)技術(shù)環(huán)節(jié)，并最終實(shí)現(xiàn)了預(yù)期目標(biāo)，充分體現(xiàn)出科學(xué)發(fā)現(xiàn)需要循序漸進(jìn)和厚積薄發(fā)的特點(diǎn)。” 中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心研究員孫強(qiáng)對(duì)該工作評(píng)價(jià)道。

新療法有望實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化

據(jù)悉，在當(dāng)前帕金森病的臨床治療中，基本采取服用左旋多巴藥物的治療方式。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，約有30%的帕金森病患者在服用左旋多巴2至3年后，會(huì)出現(xiàn)異動(dòng)癥等副作用，服用左旋多巴5年后出現(xiàn)副作用的患者人數(shù)則會(huì)超過(guò)50%。且對(duì)于晚期帕金森病患者，左旋多巴通常難以起到治療效果。

“令人振奮的是，對(duì)比現(xiàn)有的左旋多巴藥物治療，新型神經(jīng)調(diào)控療法起效更快；單次給藥后藥效維持至少24小時(shí)（左旋多巴通常藥效不超過(guò)6小時(shí)）；在長(zhǎng)期持續(xù)給藥（超過(guò)8個(gè)月）后藥效穩(wěn)定，且不會(huì)引發(fā)服用左旋多巴后常見(jiàn)的副作用。”路中華說(shuō)。

另悉，在腦疾病研究中，帕金森病、抑郁癥、精神分裂癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病均伴隨著特定神經(jīng)環(huán)路功能異常，靶向干預(yù)功能異常的神經(jīng)環(huán)路將是未來(lái)腦疾病治療研究的重要方向。然而，目前尚未有技術(shù)能夠在靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)的神經(jīng)環(huán)路的靶向調(diào)控及干預(yù)。

北京生命科學(xué)研究所研究員曹鵬表示，由于非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物與人在帕金森病理上具有相似性，因此這一療法具有極高的臨床轉(zhuǎn)化可能。

美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)科學(xué)院院士、著名神經(jīng)疾病學(xué)家史蒂芬·海曼教授評(píng)價(jià)稱(chēng)：“這項(xiàng)研究邁出了以精準(zhǔn)靶向可控的化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)治療帕金森病的重要一步。”